Στις 25 Απριλίου 1941 το νησί της Λήμνου πέρασε σε Γερμανική κατοχή. Για τους Γερμανούς, η κατοχή της αποτελούσε εξαιρετικό πλεονέκτημα, αφού πρόσφερε ισχυρό πάτημα στα ανατολικά ύδατα της Μεσογείου και, κυρίως, λειτουργούσε ως βάση αντίδρασης σε ενδεχόμενες Ρωσικές και Συμμαχικές επιχειρήσεις στη Μαύρη Θάλασσα και το Αιγαίο. Για το λόγο αυτό, η Λήμνος δε παραδόθηκε σε Ιταλική ή Βουλγαρική διοίκηση, όπως συνέβη σε πολλές περιοχές της Βόρειας Ελλάδας, αλλά παρέμεινε στον έλεγχο των Γερμανών. Μάλιστα, οι τελευταίοι προχώρησαν σε σειρά κατασκευών αμυντικών έργων, με σκοπό να ισχυροποιήσουν την παρουσία τους στο νησί, ενώ τακτικός ήταν ο ανεφοδιασμός των στρατιωτών τους με τρόφιμα και ενισχύσεις, ειδικά σε περιόδους με υψηλή κινητικότητα για το Ανατολικό μέτωπο του πολέμου.
Οι απαραίτητες χειρωνακτικές εργασίες σε αυτά τα έργα γίνονταν σε μεγάλο βαθμό από τους ντόπιους, υπό τη μορφή καταναγκαστικών έργων. Πέρα από τα στρατόπεδα τους, Γερμανοί αξιωματικοί κατοικούσαν εντός των πόλεων, όπως τη Μύρινα, η οποία εξελίχθηκε σε κέντρο ελέγχου του νησιού, αλλά διατηρούσαν διοικητήρια και σε διάφορα άλλα μέρη του νησιού. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί το παντοπωλείο της οικογένειας Λυριστή, χτισμένο το 1930, το οποίο επιτάχθηκε.
Παρότι αρχικά οι συνθήκες στο νησί δεν ήταν το ίδιο δύσκολες με την υπόλοιπη Ελλάδα (σύμφωνα με αναφορές που μαρτυρούν τις όποιες καλές σχέσεις που έχτισαν οι Γερμανοί στρατιώτες με ορισμένες ντόπιες οικογένειες), όσο συνεχιζόταν ο πόλεμος και οι διαθέσιμες γερμανικές δυνάμεις και προμήθειες άρχισαν να πιέζονται, τόσο εντάθηκαν οι εκδηλώσεις βίας και αυταρχισμού. Ήδη από τον Μάη του 1941, η γερμανική τροφοδοσία υπέστη πλήγμα από το βρετανικό ναυτικό, γεγονός που οδήγησε στη δημιουργία του γερμανικού μνημείου στο νησί, το οποίο καταστράφηκε μετά το τέλος του πολέμου. Κατά τα χρόνια της Γερμανικής κατοχής, οι κάτοικοι της Λήμνου δραστηριοποιήθηκαν, και σε συνεργασία με τον ΕΑΜ και τους αντάρτες, προκαλούσαν φθορές στις γερμανικές οδούς ή φυγάδευαν αντιστασιακούς προς την Αίγυπτο ή την Ανατολή. Ανάμεσα στους αντιστασιακούς, συμπεριλαμβάνονταν και Γερμανοί, ιδεολογικά αντίθετοι με τους Ναζί. Τέτοιες δράσεις δεν περνούσαν ατιμώρητες και οδηγούσαν σε συλλήψεις και εκτελέσεις.
Τα επόμενα χρόνια η παρουσία των Γερμανών στο νησί άρχισε να αραιώνει, λόγω των αναγκών του πολέμου στην Αφρική και τη Ρωσία. Οι τελευταίοι μήνες του 1944 βρήκαν τον Συμμαχικό κλοιό να στενεύει γύρω από τη Λήμνο και τους εναπομείναντες Γερμανούς, οι οποίοι στις 16 Οκτωβρίου 1944 επιχείρησαν να διαφύγουν προς τη Θεσσαλονίκη. Την ίδια μέρα, στρατιώτες του ΕΑΜ και του Ιερού Λόχου έφτασαν στο νησί και συγκρούστηκαν με όσους Γερμανούς και Ιταλούς δεν είχαν διαφύγει, και το νησί βγήκε από τη κατοχή των τελευταίων 3,5 χρόνων.
