Η Σάμος περιήλθε στην Οθωμανική Αυτοκρατορία στα τέλη του 15ου αιώνα, ερημωμένη εξαιτίας φονικών σεισμών και πειρατικών επιδρομών. Συγκρατούσε είκοσι χριστιανικές οικογένειες στον Ίμβρασο ποταμό. Σύμφωνα με άλλη πηγή, οι οικογένειες ήταν τριάντα – σαράντα, ζούσαν διάσπαρτες και διήγαν βίο αγροποιμενικό, όπως και οι μοναχοί μετοχίων της Ιεράς Μονής Πάτμου που βρίσκονταν στον νησί.
Απόπειρες επαναποικισμού της από Οθωμανούς δεν επιτύγχαναν, ώσπου ο ναύαρχος Kılıç Ali Paşa ενδιαφέρθηκε για τη γεωστρατηγική θέση, το εύκρατο κλίμα και τα εύφορα εδάφη της. Κατόπιν δικών του υποδείξεων, ο Σουλτάνος απεύθυνε πρόσκληση στους χριστιανούς υπηκόους υποσχόμενος όρους ευνοϊκούς (περ.1520). Απόγονοι παλαιών οικογενειών επέστρεψαν και νέοι έποικοι κατέφθασαν από νησιά (Κύπρο, Χίο, Λέσβο κ.ά.), από την Μικρά Ασία (κυρίως από τα Βουρλά), την Στερεά Ελλάδα και την Πελοπόννησο. Έτσι ο πληθυσμός ως τον 17ο αιώνα ξεπέρασε τις 10.000 και πολλά από τα σημερινά χωριά οργανώθηκαν μακριά από την θάλασσα προς αποφυγή των πειρατών. Μετά την Ελληνική Επανάσταση και αφού η Σάμος δεν συμπεριλήφθηκε στην επικράτεια του νεοσύστατου Ελληνικού Κράτους, κήρυξε την αυτονομία της πριν γίνει Ηγεμονία.
Ο Στρατοπολιτικός Διοργανισμός Σάμου βασίστηκε σε κείμενο του Λυκούργου Λογοθέτη. Μεταξύ άλλων θεμελιώθηκαν το ενιαίο σύστημα Δικαίου με κριτές εκλεγμένους από τα 18 τότε χωριά της, και Υγειονομική Υπηρεσία. Αρχικά για περίθαλψη του στρατού, αργότερα και για περίθαλψη των κατοίκων εκ των οποίων πέθαναν πολλοί από την πανώλη (1812-15). Παρόλα αυτά, ως τα μέσα του 18ου κατοικήθηκαν και τα παράλια του νησιού, και στα τέλη του ανεγέρθηκε το Βουλευτήριο (1898-1901).
Στην Σάμο ζούσαν και μουσουλμάνοι, εβραίοι και καθολικοί χριστιανοί, αλλά η πλειονότητα ήταν ορθόδοξοι χριστιανοί και τα έθιμά τους περιστρέφονταν γύρω από το εκκλησιαστικό εορτολόγιο. Το 1864 η Ορθόδοξη Αρχιεπισκοπή Σάμου προήχθη σε Μητρόπολη, και ο τίτλος του επικεφαλής της έγινε «Μητροπολίτης Σάμου και Ικαρίας, Υπέρτιμος και Έξαρχος Κυκλάδων Νήσων». Κατά την διάρκεια της διοίκησης ηγεμόνων όπως οι Γ. Κονεμένος, Ιωάννης Γκίκας και Μιλτιάδης Αριστάρχης, οργανώθηκαν το νομοθετικό σύστημα και τα δικαστήρια, οι διοικητικές υπηρεσίες και η εκπαίδευση. Φυτεύτηκαν ελαιόδεντρα και αναβαθμίστηκε το οδικό δίκτυο που ένωνε τα λιμάνια προς διευκόλυνση του εμπορίου.
Στα τέλη της ηγεμονικής περιόδου (αρχές 20ού αιώνα) η Σάμος γνώριζε ιδιαίτερη ανάπτυξη. Την πνευματική άνθηση σηματοδοτούσαν η ίδρυση δημοτικών σχολείων σε χωριά, σχολείου θηλέων και γυμνασίου (Πυθαγόρειο). Υπήρχαν επίσης τυπογραφεία, είχε ξεκινήσει η έκδοση βιβλίων και η κυκλοφορία εφημερίδων.
Οι ναυτικοί το 1828 ήταν σχεδόν 2.000 και αναδύθηκε το επάγγελμα του καραβομαραγκού. Αναπτύχθηκαν η καπνοκαλλιέργεια και η γεωργία, η καπνοβιομηχανία (καπνεργοστάσια) και η βυρσοδεψία (ταμπάκικα). Λειτουργούσαν βαφεία και ταρσανάδες, πάνω από 1.000 εργαστήρια μεταποίησης εξαγώγιμων προϊόντων, 93 μύλοι και 146 ελαιοτριβεία. Μετά την Συνθήκη του Κιουτσούκ Καϊναρτζή, αναπτύχθηκε και εμπορικός στόλος που διακινούσε κυρίως κρασί, σταφίδα, λάδι και ξυλεία. Στο επίκεντρο της οικονομικής δραστηριότητας βρισκόταν η αμπελουργία, η οποία διασώθηκε από την φυλλοξήρα του 1888.
